Aplicación de los Principios Farmacocinéticos y Farmacodinámicos a la Toxicología

Tomando los modelos farmacológicos, se puede estudiar cómo actúa el organismo sobre el tóxico y la toxicodinamia que explica como actúa el tóxico sobre el organismo.

Toxicocinética

El movimiento de los tóxicos en el organismo o toxicocinética, se puede estudiar siguiendo la nemotecnia ADME, letras iniciales de absorción, distribución, metabolismo y excreción (Fig. 1).

 

 

 

 

 

 

Absorción
De esta fase se desprende el concepto de biodisponibilidad o sea la fracción de un tóxico dado que alcanza el compartimiento central (volumen de plasma circulante) y la velocidad con que esto ocurre. En general, cuando un compuesto se ingiere en dosis elevadas se puede esperar una concentración plasmática máxima (Cmax) elevada en un tiempo máximo (Tmx) menor y, obviamente, una área bajo la curva (ABC) mayor. La vía gastrointestinal es con mucho la más importante en toxicología; la absorción de un compuesto y por ende su biodisponibilidad, está sujeta a múltiples factores dependientes del tóxico (dosis, concentración, forma física, propiedades físico-químicas) y del individuo (edad, presencia de alimento, pH, motilidad, reabsorción enterohepática y otros). La superficie total disponible para absorción por esta vía es cercana a los 200 metros cuadrados y la distancia que tiene que recorrer la molécula tóxica para alcanzar la circulación es de aproximadamente 40 micras. La vía inhalatoria es la entrada de agentes químicos presentes en el aire en forma de humos, vapores, gases, neblina o rocíos. La superficie de absorción alveolar es también alrededor de 200 m2, pero la distancia que recorre el tóxico para llegar a los capilares es muy corta, de 1 a 2 micras; esta es la vía de absorción más importante en toxicología industrial.

La piel es un órgano de contacto directo con los múltiples tóxicos presentes en el ambiente contra los que actúa como una barrera eficiente. Su superficie de absorción es inferior a las antes mencionadas de 1.7 m2 para un adulto de 70 kg y la distancia de translocación es superior a las 100 micras. Hay, sin embargo, algunas excepciones de importancia en toxicología clínica; así, algunos agentes como los disolventes orgánicos, el tetraetilo de plomo, las anilinas y los insecticidas orgánico-fosforados, pueden absorberse rápidamente por la piel a través de los folículos pilosebáceos, pudiendo causar casi inmediatamente manifestaciones de intoxicación aguda.

Relacionados con el proceso de absorción en particular con la vía digestiva, se debe hacer mención del llamado efecto de primer paso y de la circulación entero-hepática. El efecto de primer paso se refiere a la proporción de la dosis que puede ser eliminada por el hígado, el intestino u otros sitios de biotransformación, antes de su llegada a la circulación general. La circulación entero-hepática adquiere particular importancia en toxicología y da las bases para aplicar algunos procedimientos para prevenir la reabsorción intestinal de los tóxicos. Se sabe que una vez que estos compuestos llegan al hígado sufren biotransformación en metabolitos que pueden ser inertes o igual o más tóxicos que el compuesto original (el paratión se biotransforma en paraoxón que es cincuenta veces más tóxico que el primero). Estos últimos se eliminan a través de la bilis y llegan al intestino en donde son reabsorbidos y al llegar a la circulación general van a seguir ejerciendo sus efectos tóxicos. La administración de dosis múltiples de carbón activado mediante el procedimiento conocido como "diálisis gastrointestinal", permite adsorber tanto al compuesto original, como a sus metabolitos activos, bloqueando así su reabsorción y por lo tanto su circulación entero-hepática.

Distribución
Una vez alcanzada la circulación general se inicia el proceso de distribución a todo el organismo. En este fenómeno se involucran diversos factores como el pH sanguíneo, la unión de la molécula tóxica a las proteínas plasmáticas y a los tejidos, la perfusión en estos mismos, la hidro o lipofilicidad. Destaca la unión a las proteínas, principalmente la albúmina y en segundo lugar las globulinas. Una cantidad del compuesto tóxico no se une a estos elementos constituyendo la llamada "fracción libre" en contraposición a la "fracción unida". Las alteraciones de las proteínas plasmáticas como la hipoalbuminemia (hepatopatías, nefropatías, desnutrición o la hipoalbuminemia transitoria de la menstruación), dan lugar a un incremento de la fracción libre y por ende la posibilidad de causar efectos tóxicos.

Un concepto farmacológico teórico, el llamado volumen de distribución aparente (Vda), es de gran importancia en toxicología para aplicar ciertos procedimientos tendientes a incrementar la excreción de tóxicos. Por definición el Vda es el volumen de los diferentes compartimientos en los cuales se distribuye un compuesto en la misma concentración que alcanzó en el compartimiento plasmático. Cuando esta distribución es en los compartimientos acuosos, el Vda es por lo general 1 L/kg (100%); cuando la distribución ocurre en otro tipo de compartimentos particularmente los ricos en tejido graso, el Vda tiende a ser muy elevado, en ocasiones superior a 10-15 L/kg (1000-1500%). Ejemplos de medicamentos con sus respectivos Vda se muestran en el cuadro 1.

Cuadro 1. Volúmenes de distribución de algunos compuestos de interés toxicológico
Agente	Volumen de distribución (Vd = L/kg)	Equivalencia en %
Acetaminofén	0.95	95%
Acido acetilsalicílico	0.15	15
Aciclovir	0.69	69
Amitriptilina	14.0	1400
Amfotericina B	4.0	400
Cafeína	0.61	61
Carbamazepina	1.4	140
Cloropromazina	21.0	2100
Cimetidina	1.0	100
Clonazepam	3.2	320
Cocaína	2.1	210
Digoxina	7.0	700
Diazepam	1.1	110
Etanol	0.54	54
Flunitrazepam	3.3	330
Haloperidol	17.8	1780
Imipramina	23.0	2300
Meperidina	4.4	440
Naproxén	0.16	16
Nicotina	2.6	260
Nortriptilina	18.0	1800
Ranitidina	1.8	180
Teofilina	0.5	50
Trimetoprim	1.8	180
Valproico, ácido	0.13	13
Warfarínicos (1a. generación)	0.11	11
Warfarínicos (2a. generación)	1.0	100
Leyenda. Vd: Volumen de distribución.

Como regla general, aquellos agentes con Vda 1 L/Kg, son susceptibles de ser removidos de los tejidos y fácilmente eliminados con el uso de diuréticos y algunos procedimientos dialíticos, no así en aquellos con Vda 1 L/kg, en los cuales estos procedimientos no son útiles. En general aquellos compuestos que se unen en forma extensa a las proteínas plasmáticas tienen un Vda pequeño, mientras que en aquellos que tienen una unión baja a las proteínas, sus Vda son elevados.

Metabolismo
El nombre de metabolismo es incorrecto para esta fase de la toxicocinética, pero se ha conservado para facilitar recordar el acrónimo ADME; lo correcto en todo caso es biotransformación.

Excreción
Ya se adelantó al referirse a la biotransformación, que la principal vía de excreción o eliminación de químicos y metabolitos hacia el exterior del organismo es la renal, pero también son de utilidad la intestinal a través de la exhalación pulmonar, el sudor, la leche materna y otras más.

Toxicodinamia

Estudia la interacción entre las moléculas de los tóxicos y los sitios específicos de acción, los receptores. La unión del tóxico (T) con el receptor (R), da lugar a una nueva molécula a partir de la cual se origina el estímulo que produce el efecto tóxico en el órgano o célula efectora:

T + R = TR --> ESTÍMULO --> EFECTO

La toxicodinamia es compleja y variada, por lo que su descripción va más allá de los fines de este manual. Solo se hará mención somera de algunos mecanismos a manera de ejemplo.

Inhibición enzimática
Es con mucho uno de los mecanismos más frecuentes de toxicidad. Tanto los xenobióticos como sus metabolitos pueden inhibir ciertas enzimas en su sitio de acción. La inhibición puede ser irreversible o reversible. Un ejemplo de este mecanismo de toxicidad es la intoxicación causada por los insecticidas orgánico-fosforados. Estos compuestos inhiben específicamente la acetilcolinesterasa a nivel de las hendiduras sinápticas, uniéndose en forma covalente a su sitio estérico. Lo anterior trae como consecuencia que la acetilcolina no se desdoble en acetato y colina y por lo tanto estimula en forma continua a las células efectoras: músculo liso, músculo estriado, glándulas y neuronas, lo que origina las manifestaciones clínicas de la intoxicación por estos compuestos.

Un ejemplo más: muchos metales actúan también por este mecanismo debido a la afinidad de determinadas enzimas por los sulfhidrilos (-SH) en el sitio activo. El plomo, por este mecanismo, inhibe varios pasos de la vía sintética del grupo prostético heme provocando alteraciones en la formación de la hemoglobina.

Síntesis letal
La molécula del tóxico guarda relación con los substratos para ciertas conversiones metabólicas, siendo así aceptada por las enzimas en uno o más de los pasos de la cadena bioquímica, dando lugar a la síntesis de un producto anormal altamente tóxico. Un ejemplo es el fluoracetato de sodio que por este mecanismo inhibe algunos pasos del ciclo de Krebs.

Remoción de metales esenciales para la acción enzimática
Muchos metales actúan como cofactores en reacciones enzimáticas. Algunos agentes quelantes remueven estos metales alterando la respuesta enzimática. El ditiocarbamato guarda relación con el disulfiram y tiene la capacidad de quelar los iones de cobre de la enzima deshidrogenasa aldehídica que interviene en la biotransformación del etanol. La ingestión de éste simultáneamente con el ditiocarbamato, aún en mínimas cantidades, da lugar a un "efecto antabuse" característico.

Inhibición de la transferencia de oxígeno
El ácido cianhídrico (HCN), al unirse selectivamente con el hierro de los sistemas citocromooxidas, hace perder la capacidad de oxidación de este último, bloqueando la respiración aeróbica e impidiendo así el paso de oxígeno al interior de las células. El resultado final es asfixia bioquímica que puede originar la muerte en pocos minutos.

Otros mecanismos de asfixia bioquímica son la formación de carboxihemoglobina por acción del monóxido de carbono y de metahemoglobina por acción del monóxido de carbono y de metahemoglobina secundaria a intoxicación por diversos agentes oxidantes: dapsona, anilinas, nitrobenceno y otros.

Mecanismos misceláneos
Diversos fármacos interfieren en la neurotransmisión del impulso nervioso (neurolépticos, antidepresores tricíclicos, curare, nicotina, insecticidas orgánico-fosforados, peyote, LSD). Otros se unen con las macromoléculas celulares dando lugar a necrosis, por ejemplo el metabolito activo causa necrosis hepática. Al interferir en la síntesis de los ácidos nucleicos, algunos compuestos causan mutagénesis, embriogénesis y carcinogénesis.

En fin, y de gran actualidad, se han identificado numerosos agentes como productores de radicales libres responsables de la toxicidad aguda o tardía como en el caso del Paraquat, el monóxido de carbono y los insecticidas orgánico-fosforados cuyos síndromes tardíos difieren sustancialmente de las manifestaciones agudas. Numerosos compuestos químicos alteran en distinto grado la respuesta inmune dando lugar al desarrollo de una nueva disciplina: la inmunotoxicología.