Disfunción y Falla Orgánica Múltiple

Dr. Alberto Dougnac L.
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Introducción

Para introducirnos en este tema, me parece interesante hacer una breve reseña histórica y de paso un reconocimiento a algunos de quienes fueron los iniciadores de los grandes avances logrados en los últimos años en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos subyacentes en los cuadros de Disfunción Multiorgánica (MOD) y Falla Orgánica Múltiple (FOM).

En 1973 Tilney y cols. describe por primera vez un síndrome clínico caracterizado por la falla progresiva y secuencial de múltiples órganos que se producía en el período post operatorio de pacientes operados de un Aneurisma Abdominal roto. La secuencia se originaba generalmente con falla circulatoria, seguida precozmente de falla ventilatoria y más tardíamente por falla hepática, gastrointestinal y metabólica. Dos años mas tarde, Arthur Baue al analizar autopsias de pacientes sometidos a períodos de reanimación prolongada en Unidades de Cuidados Intensivos, establece la existencia de elementos anatomo-patológicos comunes en aquellos que cursaron con falla de múltiples órganos. Propuso que dichas alteraciones se encontrarían relacionadas unas con otras, pero su mecanismo era en ese entonces aún desconocido. En 1985, Goris et al. establece la existencia de cuadros de FOM en pacientes cuya patología inicial era tanto de origen infeccioso (sepsis intra abdominal) como no infeccioso (politraumatizados). La similitud en la incidencia, severidad y secuencia de aparición de la Falla Multiorgánica en ambos grupos, pese a la diferencia en la presencia de infección asociada, lo hace concluir que la infección no es una condición indispensable para el desarrollo de FOM. Plantea la existencia de una activación masiva de mediadores de la inflamación como consecuencia del daño tisular. Un año mas tarde el mismo Goris es capaz de inducir cuadros de "sepsis" y FOM mediante la inyección de Zymosán intraperitoneal en animales de experimentación (sustancia química que activa el sistema del Complemento y subsecuentemente toda la cascada inflamatoria), en ausencia de infección.

Fisiopatología

Hasta la fecha gran cantidad de estudios clínicos y de laboratorio han acumulado suficiente evidencia de la existencia de una participación activa de la cascada inflamatoria en la génesis de cuadros de Disfunción ó Falla Orgánica Múltiple. Es así como noxas de origen infeccioso ó no infeccioso son capaces de iniciar el proceso inflamatorio, activando vías comunes que a manera de respuesta inespecífica, permiten al huésped reaccionar frente a la injuria (fig. 1).

Figura 1. Historia Natural de la disfunción de órganos

Esta respuesta inflamatoria se verifica básicamente a cuatro grandes niveles:

Sin embargo, todas estas vías están relacionadas entre sí, pudiendo activarse y potenciarse unos a otros desde cualquier punto de esta red inflamatoria. Es el caso de pacientes politraumatizados en donde la cascada se inicia por la activación del sistema del Complemento y cascada de la Coagulación, o en las vasculitis en donde el daño inflamatorio endotelial sería el gatillador del proceso.

Como señalábamos anteriormente, existe suficiente evidencia que avala la activa participación de la respuesta inflamatoria en la génesis de la DOM, sin embargo todos los intentos por bloquear o modular esta respuesta han fracasado al ser implementados en cuadros de sepsis en humanos. Es el caso del uso de anticuerpos anti endotoxinas (HA-1A, E-5), de terapia esteroidal, de anticuerpos anti TNFa, de receptores solubles para TNF tipos I y II, de IL-1 receptor antagonista, de Prostaglandina E y de Ibuprofeno.

Esta paradoja, tendría su explicación en un fenómeno denominado Tolerancia Inflamatoria. Luego del fenómeno inicial de up regulation de citoquinas proinflamatorias (TNFa, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) o concomitantemente con él, se liberan especies anti-inflamatorias (receptores solubles de TNFa, IL-1 ra e IL-10) en concentraciones 30 a 100.000 veces superiores que la de las moléculas pro inflamatorias. Esto podría ser responsable de la disminución de la activación observada en Monocitos humanos (medida como % de monocitos que expresan antígeno HLA-DR+) ante la exposición a infecciones de severidad creciente. Del mismo modo se ha constatado que existe una disminución de la respuesta observada en Monocitos humanos frente a una segunda exposición a LPS, luego de haber sido expuestos previamente a pequeñas dosis de LPS. Se observa una respuesta similar cuando los monocitos son pre tratados con IL-1, IL-10 o Transforming Growth Factor (TGFß). Este fenómeno de Tolerancia no es exclusivo a LPS o citoquinas, ya que otras substancias también pueden deprimir la respuesta celular (Phorbol éster o Zymosán). Es así como el paradigma actual de la respuesta inflamatoria presente en cuadros de SIRS, sepsis o MOD es la interacción sistémica entre mediadores pro y anti inflamatorios que determinarán en definitiva el daño celular ó la recuperación (fig. 2).

Figura 2 Cascada inflamatoria.

Estos hallazgos nos acercan un poco mas a la comprensión de los fenómenos que determinan el daño celular, último elemento en el que radica la Disfunción ó Falla de órganos. Para poder avanzar en este proceso, debemos centrarnos en la célula y en los fenómenos que ocurren en su interior como resultado de la estimulación de sus receptores de membrana. Una de las teorías que mayor peso tiene en la actualidad indicaría que, como consecuencia de la activación de la cascada inflamatoria, a nivel intracelular la activación de mediadores determina un stress oxidativo. Es este stress oxidativo el que es capaz de activar un complejo de mediadores intracelulares denominado "Complejo Nuclear Factor kb", el cual esta compuesto por tres sub unidades; una molécula pequeña denominada p50, una mayor, la p65 y una sub unidad inhibitoria. Como consecuencia del stress oxidativo este complejo es fosforilado, liberando la sub unidad inhibitoria y permitiendo al dímero p50-p65 libre, migrar al núcleo y unirse al DNA en los sitios que promueven la codificación de citoquinas y otras sustancias pro inflamatorias (TNFa, IL-1, IL-8, COX,NOS inducible, etc.) (fig. 3). Diversos trabajos han demostrado que la administración de antioxidantes y que la prevención del stress oxidativo mitocondrial suprimen la activación de Nuclear Factor kb.

Figura 3 Señales de transducción en sepsis.

El organismo, a lo largo de su evolución ha desarrollado un sistema de defensa que le permite mantener la viabilidad celular en diferentes situaciones de stress. Este sistema se denomina Heat shock proteins y está constituido por proteínas sintetizadas por las células en respuesta a diversos estímulos estresantes y su función principal es mantener la homeostasis proteica intracelular (ej: HSp70). Entre los estímulos más importantes que estimulan su síntesis destacan el calor (alza de temperatura corporal), la inflamación, fenómenos de isquemia reperfusión, la fagocitosis, el peróxido de hidrógeno entre otros. La mayoría de estas moléculas están presentes en forma constitutiva en la célula en condiciones basales, otras requieren de algún estímulo para su expresión. Si bien los mecanismos por el cual estas noxas son capaces de estimular la célula no son del todo conocidos, la mayoría de ellas lo hace vía la generación de radicales libres de oxígeno (centrales en la fisiopatología de la Disfunción Multi Orgánica), que inducirían la síntesis de un Heat Shock Factor que actuando sobre el genoma estimula la síntesis de éstas. Una de sus funciones primordiales es la de contrarrestar el efecto de Nuclear Factor kb y modificar la proporción en que se encuentran los dímeros p50-p65 a homodímeros p50-p50 el cual es inactivo (fig. 4).

Figura 4 Eventos intracelulares conocidos de la inflamación.

El stress oxidativo entonces, es capaz de activar por una parte al Nuclear Factor kb estimulando la síntesis de sustancias pro inflamatorias y por otro de inducir la síntesis de Heat shock proteins que previenen su síntesis y activación.

Clínica

El término Disfunción de Organos nace como resultado de la Conferencia de Consenso de la ACCP/SCCM, al reconocer que los criterios para determinar la existencia de un trastorno de la función de un determinado órgano ó sistema, es un proceso continuo y dinámico y no un fenómeno dicotómico como el concepto de Falla Orgánica, que además de ser arbitrario era tardío en su diagnóstico y los criterios utilizados, diferentes de un estudio a otro.

Resulta hoy de mayor utilidad clínica el entender el Síndrome de Disfunción Orgánica Múltiple, como el desarrollo progresivo de una disfunción de dos ó más sistemas orgánicos, que resultan como consecuencia de una injuria aguda a la homeostasis sistémica. Esta definición además de permitir un diagnóstico clínico precoz, nos da la oportunidad de intervenir activa y rápidamente para tratar de revertir el proceso que originó el daño. Por otra parte, la magnitud de las disfunciones encontradas y el número de órganos en disfunción nos dan un indicio de la severidad del proceso subyacente.

Uno de los primeros estudios en este campo lo efectuó el "Grupo Multicéntrico Chileno del estudio de la Sepsis" liderado por nuestras Unidades de Tratamiento Intensivo Médico y Quirúrgico. En 5 unidades de 4 hospitales se reclutaron durante un período de 3 meses, 102 pacientes con cuadros de Falla Orgánica Múltiple de cualquier etiología. Los criterios establecidos para determinar la existencia de Disfunción Orgánica fueron arbitrarios, basados en un análisis de la literatura de la época y consideraban disfunciones en los sistemas respiratorio, renal, cardiovascular, neurológico, hepático y hematológico. Pese a que su concepción no contemplaba el criterio de magnitud variable de la injuria, permitió establecer con claridad el riesgo atribuible a disfunciones incluso en etapas iniciales, y estableció una estrecha correlación entre el número de órganos en disfunción y la mortalidad observada (fig. 5). Finalmente, dado que se incluyeron pacientes con cuadros de origen infeccioso y no infeccioso se demostró que no existían diferencias en términos de mortalidad entre ambos grupos una vez que el proceso se había gatillado. En nuestro estudio la sepsis constituyó la principal causa de Disfunción Multi Orgánica (70%). El resto estuvo compuesto por cuadros de shock cardiogénico, politraumatizados, hemorragias digestivas graves, pancreatitis aguda entre otras.

Figura 5. Relación entre número de órganos en falla y mortalidad.

Con posterioridad, en 1995, John Marshall crea un Score de Disfunción Orgánica, en el cual considera por medio de un mecanismo de puntuación, la magnitud de la disfunción de cada uno de los 6 sistemas orgánicos analizados, otorgándoles un valor entre 0 y 4 según la magnitud de la disfunción. Este sistema de puntuación se correlacionó estrechamente con la mortalidad intra UCI tanto cuando se utilizaban los valores obtenidos durante las primeras 24 horas desde la admisión como cuando se aplicaba durante la estadía (valores bajo curvas ROC de 0.936 para la población analizada y de 0.928 para el grupo de validación). Al aplicar retrospectivamente estos criterios a nuestra población de pacientes graves, la correlación fue estadísticamente significativa (fig. 6).

Figura 6. Relación entre Score de Marshall y mortalidad.

En 1996, Jean Roger Le Gall desarrolla un nuevo score de Disfunción Multi Orgánica (LOC), que analiza los mismos 6 sistemas utilizando una mayor posibilidad de parámetros para cada uno de ellos. Al igual que el score Marshall otorga puntaje según la severidad de la disfunción de un sistema orgánico pero otorga además un valor relativo a la disfunción existente según sea el órgano o sistema comprometido.

Finalmente Jean Louis Vincent y cols introducen la versión Europea de los Scores de Disfunción (SOFA), que no agrega cambios conceptuales significativos a los sistemas anteriores pero los hace clínicamente más amigables (ver apéndice).

Una de las mayores utilidades de estos puntajes, independiente de cual se use y las pequeñas diferencias que entre ellos existan, es que nos permiten hacer un pronóstico objetivo sobre la evolución del paciente. En la práctica clínica, cuando tenemos más de tres órganos en falla por más de 48 horas, la mortalidad se eleva por sobre el 90%, debiendo plantearse seriamente y con la familia la posibilidad de limitar el tratamiento en curso. En estos casos, tendrán más posibilidades de sobrevida aquellos pacientes más jóvenes y sin patología debilitante previa.

Tratamiento

Hasta la fecha la terapia de la Disfunción Orgánica continúa siendo una terapia de soporte, una vez eliminada la injuria inicial (drenaje de colecciones, terapia antibiótica, remoción de tejidos necróticos, restablecimiento de una perfusión adecuada, etc.). Existen algunos estudios recientes que mostrarían el beneficio de terapias de hemofiltración de alto flujo, como una forma de modular la respuesta inflamatoria, removiendo aquellas sustancias que se encuentran en exceso. Sin embargo estos resultados son preliminares y su puesta en marcha como una medida definitiva en el manejo de estos pacientes requiere de una mayor confirmación.

Lecturas recomendadas