Carcinoma Hepatocelular

INTRODUCCION

Los pacientes con Carcinoma Hepatocelular (CHC) en__etapa clinica sobreviven solo unas pocas semanas o unos pocos meses. La mayoria de los pacientes se presentan demasiado tarde para que sea posible un tratamiento efectivo, y hay tumores que son irresecables, debido al extenso compromiso hepatico, la invasion de las venas hepaticas y/o portales, la presencia de metastasis y el compromiso de la funcion hepatica en estadios avanzados. Es posible, sin embargo, detectar pequeños tumores mediante la busqueda dirigida con tecnicas de diagnostico aplicables a grandes poblaciones, o tecnicas de screening. De esta manera podria mejorarse de manera significativa el pronostico.
El tratamiento exitoso del CHC, mediante cirugia de reduccion hepatica o transplante de higado, depende casi exclusivamente de la identificacion de la enfermedad en estadios tempranos. Ha habido, por Io tanto, un interna creciente en la utilizacion de programas de screening en pacientes en etapa pre-clinica quienes estan en alto riesgo de desarollo del tumor. pacientes tendran una mejor funcion de sintesis hepatica, tumores mas pequeños y, por supuesto, un mejor pronostico.
Los estudios Ilevados a cabo en grandes centros de todo el mundo, han indicado que la deteccion temprana del CHC puede ser posible gracias a la ecografia en tiempo real. Una de las variables que reduce la sensibilidad y la especificidad de los programas de screening es la prevalencia de cirrosis latente en pacientes con CHC. En aquellas zonas del planeta donde hay estrecha relacion con la hepatitis viral, la prevalencia de cirrosis latente entre estos se acerca al 50 - 60 %.
Para lograr resultados satisfactorios en la detección temprana del CHC en estas situaciones, se deben mejorar los programas de deteccion de los virus de la hepatitis, en especial el HBV y el HCV, y asi reducir la cantidad de pacientes con cirrosis no identificada. Es dificil determinar con seguridad la eficacia de estos programas de screening para CHC, debido a que estudios controlados y adecuados que tengan como meta la mortalidad Existen basicamente dos tipos de carcinoma primario de higado: uno es el carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma y el otro, que se origina en el epitelio de los conductos biliares, se denomina colangiocarcinoma. En raras ocasiones se encuentran tumores que comparten caracteristicas de ambas lineas celulares, a los que se denomina hepatocolangiocarcinomas. El CHC, aun hoy llamado a veces hepatoma, representa el 90% o mas de todos los tumores hepaticos malignos. El resto esta formado practicamente por colangiocarcinomas; el patron mixto es muy raro.
Se ha producido un resurgimiento de internas sobre este tipo de tumor por varias razones: 1) sus Ilamativas diferencias de distribucion a Io ancho del mundo; 2) la existencia de nuevas perspectivas sobre posibles influencias causales y, 3) la posibilidad de que actuaciones que ahora son posibles permitan disminuir su incidencia.

EPIDEMIOLOGIA

La distribucion mundial del CHC esta intimamente ligada a la distribucion de la infeccion por el virus de la hepatitis B (VHB). La prevalencia del CHC en autopsias en USA y Europa es de alrededor del 0.4% (el numero de portadores es inferior al 1%), mientras que en Africa y el sudeste asiatico esta prevalencia es del 2 al 8 % (el porcentaje de portadores es 10 veces superior). Ademas, en las regiones con elevada incidencia de este cancer, el estado de portador se establece durante la lactancia a causa de transmision vertical de virus a partir de las madres infectadas. En los lugares de elevada incidencia, el CHC constituye alrededor del 40% de todos los canceres, Io que Io convierte en la mas frecuente de las neoplasias malignas de los varones, aunque en USA y Europa occidental so1o constituya del 2 al 3 % de todos los canceres. Otro fuerte infuencia sobre la distribucion del CHC es la cirrosis. En todo, el mundo el CHC se asocia con cirrosis en el 60 a 90 % de los casos y, sobre todo, a la de tipo macronodular post-necrotica, a su vez intimamente relacionada con el VHB. En los paises occidentales, donde la prevalencia de portadores del VHB es baja, se encuentra cirrosis en el 85 a 90 % de los casos de CHC; sin embargo, en los lugares en que los portadores del virus son mucho mas numerosos, el CHC tiene una asociacion menos intima con este proceso. En USA y Europa occidental, es comun encontrar este tipo de tumores antes de los sesenta años y la proporcion varon: mujer es de alrededor de 6-8: 1. En Africa y el sudeste asiatico, donde los portadores Io son ya desde poco despues del nacimiento, este tipo de neoplasia aparece en personas mas jovenes, a menudo de entre 20 y 40 años y con una proporcion varon: mujer de alrededor de 3-4:

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ETIOLOGiA

El CHC es una enfermedad de etiologia multifactorial. El desarrollo de un carcinoma en un individuo dado, es un proceso que involucra varias etapas y el resultado de la suma de los factores de alteraciones riesgo. Los fundamentos de estos cambios, son geneticas, resultante en una proliferacion celular incontrolada y desdiferenciacion. Muchos factores contribuyen a la via final comun al CHC. El factor predisponente mas importante es la cirrosis.

CIRROSIS

La cirrosis es la base del desarrollo del CHC en la mayoria, pero no en todos los casos. Se ha determinado que es uno de los factores de riesgo mas comunmente asociado con CHC. En una poblacion japonesa, el riesgo acumulativo en tres años de desarrollar CHC fue el 3,8% en pacientes con hepatitis cronica sin cirrosis, y el 12,5% en pacientes con cirrosis asociada. Indices de incidencia similares son reportadas desde Italia. En ambas poblaciones, la hepatitis viral cronica fue el principal factor predisponente pare la enfermedad hepatica, y en la poblacion japonesa se demostro que la presencia de tanto el antigeno de superficie del HBV (HBsAg), como el anticuerpo contra el HCV (anti-HCV) estan asociados con un riesgo significativamente mas alto de desarrollar CHC. Este tumor se asocia raramente a la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson. Por Io tanto, asi como la cirrosis esta claramente asociada con el desarrollo de CHC, otros cofactores, se muestran como probables involucrados, y estos pueden estar relacionados a un incremento en la proliferacion hepatocelular, la que Ileva a la activacion de oncogenes, como ras, c-myc, c-erb-2, c-jun, asi, tambien como la suma de anormalidades geneticas. Estas anormalidades pueden ocurrir tambien por mutaciones en los genes supresores o antioncogenes(como el P53 y el gen del retinoblastoma) La perdida de la condicion heterocigota de estos alelos puede conducir al gobierno de la actividad celular por parte de los alelos inactivos o aquellos mutantes, conformando asi otro paso en la carcinogenesis. La perdida de alelos ha sido documentada en varios cromosomas, en relacion al CHC.

INFECCION POR HBV

Los datos epidemiologicos han demostrado que las causas del CHC varian de acuerdo con la region geografica. Los indices de incidencia del CHC son mayores en areas donde el HBV (la infeccion por este) es endemica, tal como en el lejano oriente y centro y sur de Africa; en comparacion con los EE.UU. donde la infeccion por HBV es mucho menos comun. Dos mecanismos principales han sido postulados para CHC; El celular necro-independientemente de la velocidad del "turnover" asociada con una infeccion viral cronica y del daño inflamatorio persistente. El primero es la integracion del HBV a sitios dentro del genoma huesped, los cuales juegan un rol critico en el ciclo celular. Algunos estudios iniciales demostraron que la integracion del ADN del HBV en el genoma huesped se acerca al 90% de los pacientes con CHC HBs-Ag positivos. Esto sugirio, por Io tanto, que estas secuencias integradas podrian alterar genes supresores o activar posibles secuencias oncogenicas, por alteracion o disrrupcion de sus elementos reguladores. Hasta ahora no se ha encontrado ningun sitio comun de insercion, y tampoco se han detectado sitios de insercion cercanos a oncogenes conocidos. Reportes de casos aislados de integracion del HBV en sitios significativos tal como el segundo intron del gen de la "ciclina A' , el gen del receptor del acido retinoico, y el cromosoma 17 (en el cual fue encontrado el gen par del P53) han sido dados a conocer, pero estos casos son excepciones. El segundo mecanismo por el cual el HBV puede causar CHC involucra la transactivacion de los oncogenes del huesped por tanto la proteina HBx como por otra proteina trunca derivada de la region pre-S2/S del genoma del HBV, la cual puede tener tambien actividad de transactivacion de genes. Se ha demostrado que comunmente ambas regiones del genoma HBV se integran en el genoma huesped. La investigacion se ha focalizado en el producto del gen Hbx, el cual es un activador trancripcional de los promotores de la ARN polimerasa II y III, pero esta actividad no parece requerir la carboxilacion de las moleculas. Tambien se ha demostrado la activacion de protooncogenes c-fos y c-jun. Esta activacion puede ocurrir por una sepal de traduccion Ha-ras y Raf/1 dependiente. Mas aun, el ARN mensajero del gen HBx se acumula preferencialmente en tejido tumoral del CHC de pacientes HBs-Ag negativos pero con genoma contaminado con secuencias HBV. Un interes mayor en el rol de la proteina HBx ha surgido por el hallazgo de que puede unirse al gen supresor de tumores P5374) Por Io tanto, la causa del CHC en HBs-Ag positivos podria ser una combinacion de procesos generalizados a una enfermedad hepatica cronica, y aquellos especificos a la infeccion por HBV, sin embargo, a pesar de la evidencia epidemiologica y molecular implicando al HBV como un virus directamente oncogenico, esto esta lejos todavia de probarse.

INFECCION POR HCV

El CHC esta ligado comunmente con el virus de la hepatitis C. La proporcion esta determinada geograficamente y depende de la incidencia de infeccion por HCV local, con un rango bastante amplio, como un 75% en España y menos del 20% en USA.(2~) En Japon, la incidencia del CHC fue mas alto en los pacientes con HCV cronico que en aquellas con infeccion por HBV (10,4% contra 3,9% respectivamente), con tasas de infeccon cronica por HCV y HBV similares. La patogenesis del CHC asociado a HCV no es en este momento clara, pero puede ser debida a la actividad regenerativa del hepatocito vista en infecciones cronicas a largo plazo. La ingestion de alcohol puede ser otro cofactor en el desarrollo del CHC.

HEMOCROMATOSIS GENETICA

La incidencia de CHC en esta condicion ha sido calculada en cerca de un 45%, con un riesgo relativo de mas de 200 para su desarrollo en pacientes con cirrosis. Ann cuando el CHC en la hemocromatosis genetica esta fuertemente ligado al desarrollo de cirrosis, la cirrosis per se no es un prerrequisito absoluto, y el CHC puede desarrollarse raramente en un higado fibrotico pero no cirrotico. La atencion se ha focalizado en los focos libres de hierm como sitios para el desarrollo del CHCI

OTRAS ALTERACIONES METABOLICAS

Los individuos afectados de los siguientes desordenes metabolicos tienen un riesgo significativo de desarrollar un CHC. La enfermedad por acumulacion de glucogeno tipo I esta asociada con una incidencia particularmente alta de adenomas hepaticos y carcinomas subsecuentes en pacientes que sobreviven hasta la adultez, aun en aquellos tratados adecuadamente con dietoterapia apropiada. Estos tumores, casualmente, no se asocian con cirrosis hepatica, y se han postulado mecanismos metabolicos y endocrinos para demostrar el desarrollo tumoral. La tirosinemia hereditaria causada por la deficiencia de la fumarii aceto acetato hidrolasa es una condicion severa que amenaza la vida, resultando en falla hepatica dentro del primer año de vida. Aquellos que sobreviven tienen una alta incidencia de CHC, la cual puede ser dificil de diagnosticar debido a la presencia de cirrosis macronodular y altos niveles de a -fetoproteina encontrados en esta enfermedad y en ausencia de CHC. El CHC se asocia con las porfirias, y de este grupo de alteraciones, la asociacion mas firme es con la porfiria cutanea tardia. Los datos estan contaminados por la alta incidencia de infeccion por HCV encontrada en esta poblacion , y su relación con el alcoholismo y la sobrecarga de hierro. La contribucion de la porfiria de base a la carcinogonesis no es tan clara actualmente. Otros desordenes metabolicos asociados con el desarrollo el CHC incluye la deficiencia de ol-antitripsina, en la cual la asociación mas común es con el fenotipo PiZZ, la enfermedad de Wilson, hipercitrulinemia, y un caso de intolerancia hereditaria a la fructosa.

ALCOHOL

La ingestion excesiva de alcohol puede ser considerada como un factor de riesgo para el desarrollo del CHC en areas donde este es relativamente poco comun, y donde la enfermedad hepatica alcoholica es un factor etiologico mayor en el desarrollo de la cirrosis.
Aun cuando se pensaba en el alcohol como un cofactor en el desarrollo del CHC, actualmente hay poca evidencia de que el alcohol per se sea carcinogenico.
Los estudios epidemiologicos no pueden confirmar un exceso de CHC en pacientes con cirrosis alcoholica en comparación con cirrosis de otras causas, y los estudios de laboratorio demuestran solo un rol carcinogenetico por su efecto sobre la actividad del sistema P450 de oxidasas de funcion mixta, causando un aumento de la activacion de carcinogenos quimicos. AFLATOXINA B y el gen supresor tumoral P53.La ariatoxina B es una micotoxina derivada predominantemente del almacenamiento de granos de cereales en malas condiciones tecnicas, y es producida por los hongos del género Aspergillus.Los datos epidemiologicos le dan a la ariatoxina un rol en el desarrollo del CHC, y los estudios moleculares han demostrado un efecto especifico sobre el gen del P53. Este gen, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13), codifica para una fosfoproteina que tiene actividad de ligando con el ADN y tambien función transcripcional. Frente a la exposicion del ADN a agentes que le causen daño, el P53 se acumula intacelularmente e inhibe la replicación del ADN y el crecimiento celular, permitiendo asi el tiempo necesario para la reparacion del ADN o la citolisis.

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